Ниша стволовой клетки и микроокружение

Стволовые клетки не существуют в организме сами по себе, они находятся в определенном микроокружении, которое обычно обозначают термином ниша. В настоящее время этот термин используется для обозначения совокупности факторов, обеспечивающих жизнеспособность и самовоспроизведение стволовых клеток и дифференциацию дочерних транзиторных клеток. Среди этих факторов следует упомянуть наличие базальной мембраны, молекул внеклеточного матрикса и присутствие соседних клеток, продуцирующих факторы роста и другие регуляторные молекулы.

В научной литературе сформулирована гипотеза о существовании ниш СК (D.L. Jones, M.T. Fuller, 2004). За появление дочерних клеток с разной дальнейшей судьбой могут отвечать два классических механизма, участвующих в эволюции в целом. Во-первых, причиной расхождения судеб дочерних клеток, причем даже находящихся в одной и той же микросреде, может быть асимметричное распределение детерминант их развития в материнской клетке.

Во-вторых, деление может произойти таким образом, что две дочерние клетки попадут в разные микросреды и впослед-ствии межклеточный сигналинг предопределит разницу их судеб. В конечном счете, оказывается, что численность популяции стволовых клеток, процессы их деления, самообновления и дифференциации зависят от вмешательства внутренних факто-ров и сигналов, поступающих из окружающей среды, которую принято называть нишей СК.

Наблюдения за разнообразными взрослыми СК, в частности – гемопоэтическими, показали, что эти клетки теряют свою способность постоянно самообновляться, если их извлечь из привычного клеточного окружения. Этот факт, а также идея эволюционной биологии о том, что сигналинг в окружающей микро-среде предопределяет ту или иную судьбу дочерних клеток, и породили концепцию ниши СК.

Согласно выдвинутой гипотезе, процесс самообновления СК управляется сигналами окружающей микросреды, то есть ниши. Если бы пространства внутри ниши хватало бы только для одной дочерней клетки, вторая вынуждена была бы расположиться вне ее и, в силу отсутствия факторов самообновления, пошла бы по пути дифференциации. Если же внутри ниши достаточно места, либо свободна соседняя ниша, стволовыми могу т остаться оба продукта деления стволовой клетки.

Таким образом, гипотеза ниш стволовых клеток позволяет предположить, что численность стволовых клеток зависит от количества доступных ниш, содержащих сигналы, необходимые для самообновления и выживания. Как следствие, ниша является тем механизмом, который регулирует и ограничивает численность СК.

Тканевое окружение является определяющим в дифференциации стволовых клеток. Ronald D.G. McKay из американско-го The National Institute of Neurological Disorders and Stroke, показал что нервные стволовые клетки (neural stem cells), попадая в организме в соответствующее окружение, специализируются в нейроны и формируют синапсы нужного типа.

Ниша активно участвует в регуляции пролиферации и дифференциации стволовых клеток, она обеспечивает самоподдержание стволовых клеток и длительное их пребывание в состоянии покоя. Стволовые клетки прочно закреплены в нише молекулами адгезии, в частности интегринами. В то же время свободные стволовые клетки могут находить путь в соответствующую нишу благодаря хемотаксису. Ниши являются частью структурно-функциональных единиц, из которых состоят ткани.

Ниша стволовых клеток может оставаться свободной и в дальнейшем ее могут занять новые клетки. Пустые ниши могут существовать независимо от стволовых клеток и при трансплантации в них стволовых клеток обеспечивать их нормальное функционирование.

Одно из назначений ниши в тканях взрослого организма заключается в ограничении пролиферации стволовых клеток только необходимостью поддерживать тканевой гомеостаз. Другое назначение ниши - создание условий для максимальной защищенности стволовых клеток от внешних воздействий. Например, стволовые клетки эпителия кишечника находятся в нижней части крипт, в волосяном фолликуле стволовые клетки локализуются под сальной железой, стволовые клетки роговицы - в области лимба. Переход стволовых клеток в состояние покоя также повышает их устойчивость к внешним воздействиям.

Для самоподдержания стволовые клетки должны получать от своего микроокружения (ниши) определенные сигналы. Например, для поддержания эмбриональных стволовых клеток мыши в недифференцированном состоянии in vitro необходим фактор ингибирования лейкемии (LIF). Внутриклеточные сигналы также необходимы для поддержания неограниченной пролиферации стволовых клеток. Для поддержания плюрипотентности и предотвращения дифференциации эмбриональных стволовых клеток необходима экспрессия транскрипционного фактора Nanog.

В результате деления стволовые клетки дают начало дочерним клеткам с коротким клеточным циклом. Дочерние клетки благодаря нескольким последовательным делениям создают большой компартмент (популяцию) транзиторных клеток, которые затем превращаются в дифференцированные клетки, выполняющие специфические функции в организме.

Образование большого количества дифференцированных клеток обеспечивается именно за счет размножения транзиторных клеток при малом числе делений стволовых клеток.

Это позволяет уменьшить риск генетических нарушений, которые могут произойти в процессе репликации и пролиферации стволовых клеток, поскольку именно с генетическими нарушениями стволовых клеток связан неопластический рост. Генетические нарушения в транзиторных клетках представляют меньшую опасность, поскольку эти клетки, как правило, прекращают пролиферацию и дифференцируются.

Длительное время существовало убеждение, что транзиторные клетки необратимо выходят из компартмента стволовых клеток, однако постепенно стали появляться данные, свидетельствующие о том, что между стволовыми и транзиторными клетками нет резкой границы, а скорее имеется постепенный переход. После того как стволовые клетки в результате деления дают начало транзиторным клеткам, последние еще некоторое время могут сохранять свойства стволовых клеток.

Поттен называет их потенциальными стволовыми клетками и считает, что в норме они относятся к транзиторной популяции, но при определенных условиях, например, гибели пред- существующих стволовых клеток, могут заместить последние. Представляют интерес экспериментальные данные относительно большой пластичности транзиторных клеток. Транзиторные клетки эпителия роговицы находятся в ее центральной части и легко могут быть отделены от стволовых клеток, которые локализованы в области лимба.

Было установлено, что транзиторные клетки эпителия роговицы кролика могут быть перепрограммированы при взаимодействии с дермой эмбрионов мыши (дорсальной, верхней губы и подошвы). Полученные результаты показывают, что клетки роговицы взрослого животного отвечают на специфические стимулы эмбриональной дермы.

Сначала появляется новый базальный слой клеток, в котором не экспрессируются кератины роговицы, а затем появляются пилосебацейные единицы, или потовые железы, в зависимости от типа дермы, и наконец в верхних слоях клеток появляется экспрессия кератинов эпидермального типа. Таким образом, происходит перепрограммирование клеток роговицы.


Категория: Захаров. Лечение сд1 у детей | Добавил: Администратор (20.01.2016)
Просмотров: 585 | Рейтинг: 4.0/2
Всего комментариев: 0