Раковые стволовые клетки

Обойти эту тему нельзя как минимум потому, что большинство пациентов черпает сведения не из научных публикаций, а из социальных сетей и популярных сомнительных изданий откровенно «желтой прессы». При этом люди получают свою порцию правды масштабированной до сенсации. Но, как показывает проверка, такая сенсация построена на страхе и полном незнании предмета.

Как правило, в СМИ берется за пример некий случай с известной (актером, певцом) медийной личностью у которой был диагносцирован рак. Затем, когда стало понятно, что все средства терапии исчерпаны, а диагноз был установлен на поздней стадии, как средство спасения, предлагалось введение стволовых клеток.

Вот здесь ВНИМАНИЕ! Не до момента, когда был диагностирован рак, а именно после! Что принципиально меняет картину. В ряде случаев некоторый положительный эффект получен был, но незначительный и пациент неизбежно ушел из жизни, но это интерпретируется СМИ именно как исход введения клеточной культуры, которая совершенно не при чем.

Лично я был неоднократно во многих прямых эфирах на Центральном Телевидении и спрашивал родственников напрямую где, кто, когда и какие клетки вводили и ни разу ответа не было получено. Все это муссировалось исключительно на уровне слухов. На самом деле, когда Вы получаете клеточную терапию стволовыми клетками это серьезный юридический акт, который фиксируется, как в истории болезни, так и в специальной сопроводительной документации (клеточный паспорт). Никто никогда нигде не будт проводить терапию вне этих условий и принятых протоколов.

В тоже время часто смешивают понятия: «стволовая клетка» и «раковая стволовая клетка», что приводит к недорозумениям и недопониманию вопроса. Опираясь на фундаментальные работы в этом вопросе профессора невролога д.м.н.. А.С. Брюховецкого, постараюсь донести разницу этих понятий, но для тех, кто не склонен разбираться серьезно, сведу суть вопроса к следующим постулату: клеточная терапия, которая проводится в условиях клиники по сущетсвующим протоколам терпапии совершенно безопасна и не приводит к раку ее не нужно бояться.

Данные проведенных многочисленных международных исследований свидетельствуют: подавляющее большинство раковых образований являются клонами, а раковые клетки в них представляют собой потомство одной клетки. Последние данные свидетельствуют: этот процесс запускают раковые стволовые клетки. Последние были идентифицированы в гематопо-этических и солидных опухолях, однако механизм деривации РСК практически не изучен.

Возможно, РСК происходят из стволовой или прогенетор-ной клетки, проходя при этом предраковую стадию, во время которой под действием окружающей среды отходят от своей генетически заложенной программы самообновления и смещаются в иерархии клеток, а прогенеторные клетки могут приобрести свойства стволовых.

Такие клетки в современной научной литературе определяются, как предраковые стволовые клетки (пРСК). Неясно, однако, какие именно клетки выполняют функцию вызывающих опухоль раковых стволовых клеток и как их распознать. Причиной различных раковых заболеваний может быть гиперплазия и дисплазия на обратимой предопухолевой стадии, которые могут развиться в первичные и инвазивные опухоли.

Сегодня еще не описана полная специфика маркеров и молекулярная структура РСК, но сам факт существования РСК уже не вызывает сомнения. Многочисленными работами в области клеточной биологии подтверждено их наличие и представлены неопровержимые доказательства роли и места РСК в канцерогенезе опухолей. Вопрос о существовании пРСК еще окончательно не решен, научные данные о них пока противоречивы и неубедительны.

Повидимому, эти клетки потенциально могут дифференцироваться и в доброкачественные, и в злокачественные, при этом судьба их, скорее всего, зависит от микроокружения. Поскольку они обладают свойствами как нормальных стволовых клеток, так раковых стволовых клеток, в литературе используется термин пРСК, чтобы подчеркнуть двойственность их природы. Развитие пРСК в раковые клетки связано с активацией c-kit и Sca-1, а также с маркерами линии. Технически их распространение регулируется геном семьи PIWI/AGO, так называемым, piwil2 (mili для мышей и hili для человека). Полученные данные должны помочь в разработке новой стратегии ранней диагностики, предупреждения и лечения раковых заболеваний.

В 1963 г. W.R. Bruce и H. Van der Gaag показали, что только часть клеток лимфомы in vivo могут пролиферировать. Это позволяет предположить, что у опухолевых клеток тоже есть своя иерархия. Тот факт, что за рост и пролиферацию опухолей отвечает лишь небольшая группа клеток, так называемых РСК, был подтвержден не только на гемопоэтических злокачественных опухолях, но и на сóлидных опухолях, в том числе – новообразованиях головного мозга, а также РМЖ, раке простаты, поджелудочной железы и толстой кишки. Специфическая особенность РСК – поддержка других опухолевых клеток за счет постоянной дифференциации и самообновления.

Иерархия стволовых клеток начинается с наиболее примитивных и мультипотентных. По мере перехода к верхним ступеням клетки становятся все более дифференцированными и, в конце-концов, определяется их принадлежность к той или иной клеточной линии. Потенциал прогенеторной клетки уже ограничен, ограничены ее возможность самообновляться, она производит прогенеторные клетки только определенных линий, в итоге дифференцирующиеся в нейроны или клетки глии (F.H. Gage, 2000).

Было предложено две модели, которые могли бы объяснить, каким образом изменение одной клетки приводит к развитию раковой опухоли – вероятностная и иерархическая. Согласно первой, все клетки опухоли обладают одинаковым онкогенным потенциалом. Согласно второй, среди всех этих клеток лишь небольшое подмножество, а именно, раковые стволовые клетки, способны порождать новые опухоли. Полиморфная глиобластома (явствует из названия) как никакая другая опухоль гетерогенна и содержит клетки самых разных типов. Логично предположить, что клетка, из которой произошли все эти клетки, обладала способностью порождать клетки разных типов, то есть являлась стволовой (A.L. Vescovi, R. Galli, B.A. Reynolds, 2006).

Одна из многочисленных теорий о происхождении РСК утверждает, что трансдифференциация стволовых клеток из здоровых в опухолевые происходит благодаря клеточной фузии между здоровыми и дифференцированными клетками. Этим может объясняться также клеточная анеуплоидия и неоднородность раковых опухолей (R. Bjerkvig et al., 2005).

Согласно другой, более популярной в настоящее время теории, для формирования опухоли необходимы делящиеся, недифференцированные клетки, изначально представленные в головном мозге НСК. Раковые же стволовые клетки представляют собой промежуточную ступень между здоровыми стволовыми клетками и измененными, опухолевыми.

Доказано, что предпочтительными локусами формирования глиом в эксперименте являются герминальные зоны, а не непролиферативная паренхима головного мозга. Более того, Е. Holland’ и его коллегам (2000) удалось показать, что в клетках с экспрессией нестина дегенерация супрессора опухоли и/или активация онкогенов (Ras и Akt), чаще приводит к формированию опухоли, чем в астроцитах с экспрессией GFAP. Группа Galli (R. Galli et al. 2004) трансплантировала РСК, изолированные по экспре-сии CD133, в полосатое тело взрослых иммунодефицитных мышей.

В результате сформировались новые опухоли с классическими признаками полиморфной глиобластомы, что подтверждает: трансплантированные клетки были опухолеинициирующими. Причем РСК для этого понадобилось даже меньше, чем обычных опухолевых, а частота возникновения новообразований была выше.

Отправной точкой теории раковых стволовых клеток стал тот момент, когда способность раковых клеток разных типов пролиферироваться была подтверждена in vitro и in vivo, и было обнаружено, что лишь небольшое подмножество клеток обладает маркированными пролиферативными возможностями. Это наблюдение и легло в основу представления о том, что злокачественные опухоли состоят из раковых стволовых клеток, которые обладают очень высокой пролиферативной способностью и порождают дочерние, дифференцированные раковые клетки, у которых эта способность ограничена.

Анализ маркеров клеточной поверхности показал: РСК составляют менее 1-2% всех раковых клеток. Принято считать, что раковые клетки гетерогенны, большинство их активно пролиферируют поодиночке и могут порождать новые онкообразования. Согласно теории РСК, последние гетерогенны. Однако лишь небольшая группа РСК интенсивно пролиферируют и образуют новые опухоли. РСК, так же как и аналогичные здоровые, порождают дочерние клетки и самообновляются.

Существуют ли научные доказательства существования раковых стволовых клеток? Да. Первым видом рака, на котором экспериментально было подтверждено существование РСК, являются лейкозы. В 1997 г. РСК впервые были идентифицированы группой М. Dik на ОМЛ. Ксенотрансплантация мышам NOD/SCID показала, что клетки, способные вызвать у этих мышей ОМЛ человека, присутствуют в периферических мононуклеарах человека в количестве минимум 0,2-100×106 и находятся главным образом в секторе CD34+/CD38–. В 2003 г. М. Al-Hajj и M.S. Wicha объявили, что им удалось идентифицировать РСК в клетках сóлидного рака. Они доказали, что характеристиками РСК обладают клетки РМЖ в эпителиально специфическом антигене(ESA)+/CD44+/CD24–/low.

В то время как имплантация каких-то двести клеток (ESA)+/CD44+/CD24–/low мышам NOD/SCID привела к образованию опухоли, идентичной оригиналу, имплантация десятков тысяч клеток РМЖ не ESA+/CD44+/CD24-/low никакой опухоли не дала.

Результаты эксперимента, подтвердившего стволовую природу этих клеток, были проверены на других сóлидных опухолях. Singh и др. установили: в РСК детской медуллобластомы и астроцитомы выделяется антиген нервных стволовых клеток CD133. Доказано также, что in vitro клетки CD133+, сепарированные из вышеупомянутых опухолевых образований, так же как и здоровые стволовые клетки мозга, клонированием сформировали нейросферу (нейронную массу) и пролиферировали, вновь и вновь дифференцируясь и самообновляясь.

Введение клеток CD133+ мышам NOD/SCID привело к образованию опухоли мозга. При имплантации же клеток, поверхность которых не выделяла CD133+, напротив, никакой опухоли не развивалось. Более того, существование РСК было последовательно доказано и для других сóлидных опухолей (рак простаты, РЯ, РТК и рак поджелудочной железы). Обычные маркеры поверх-ности РСК – CD44 и CD133, но есть также и РСК, которые де-монстрируют комбинацию нескольких маркеров (CD34+/CD38– для лейкоза, ESA+/CD44+/CD24–/low для РМЖ, CD133+ для опу-холей мозга, CD44+ для рака простаты, клетки боковой популяции с исключением красителя Hoechst для РЯ, CD133+ для РТК, ESA+/CD44+/CD24– для рака поджелудочной железы).

Большинству онкологических заболеваний предшествуют обратимые предраковые патологические состояния, такие как гиперплазия и дисплазия, в формировании которых принимают участие РСК. L. Chen et al. (2007) взяли линию дендритоподобных клеток (клонов), изолированных из селезенки мышей, в которых они вы-звали дендритоподобный лейкоз, и установили, что предраковые СК (пРСК) могут дифференцироваться как в доброкачественные, так и в злокачественные – в зависимости от микроокружения.

Будучи имплантированы мышам без иммунодефицита, пРСК дифференцируются в здоровые клетки различных тканей. Имплантация же пРСК мышам с иммунодефицитом, напротив, приводит к формированию раковых тканей различных типов. Согласно опубликованным этими учеными данным, в пРСК наблюдается повышенная экспрессия c-kit и Sca-1, что говорит о смене фенотипа CD45–c-kit–Sca-1–Lin– => CD45–c-kit+Sca-1–Lin+ => CD45+ckit+Sca-1+Lin+, в результате чего клетки становятся раковыми. Пролиферативная активность пРСК контролируется piwil2, специфическим для мужских половых органов геном, расположенным у мышей на аутосомной хромосоме семейства PIWI/AGO.

Теория раковых стволовых клеток позволила далеко продвинуться в моделировании рака на животных, а также в понимании взаимоотношений между клетками интерстиция и эпителия, а также объяснении механизмов метастазирования рака. Она впервые дала логичное объяснение, почему уничтоженный рак способен вновь манифестировать через 5-10 и даже 30 лет после его полного излечения, а также позволила понять основные закономерности и глубинные механизмы канцерогенеза злокачествен-ных опухолей и объяснить природу полиморфизма раковых клеток в опухоли.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в моделировании рака на мышах, очень малое количество моделей полностью репродуцируют рак человека. Мышей специально генетически модифицируют так, чтобы дифференцированные клетки выделяли онкогены. Однако если генез опухоли начинается с генной мутации, но не в дифференцированных клетках, а в стволовых или недифференцированных прогенеторных клетках, производных от стволовых, то при такой трансдукции генов в дифференцированные клетки смоделировать его не получится.

Так, например, РМЖ не формируется, если трансдуцировать гены типа c-Met и c-Myc в дифференцированные клетки с помощью вирусов, индуцирующих рак груди у мышей. Если же трансдуцировать те же гены в стволовые клетки, вполне может сформироваться рак груди. То же самое можно сказать и о модели рака легких, которую можно получить, трансдуцировав онкогены в здоровые СК легких мыши.

Самое главное, что поняв механизмы развития РСК и обнаружив «маркеры» РСК будут найдены новые эффективные средства борьбы с раком, нацеленные на уничтожение именно РСК.

ВЫВОД РАЗДЕЛА: «КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ» в настоящее время самым перспективным направлением для терапии СД 1 типа в комплексном лечении является метод мобилизации МСК из жировой ткани т.к., именно эти клетки обладают иммуносупрессорным действием.


Категория: Захаров. Лечение сд1 у детей | Добавил: Администратор (20.01.2016)
Просмотров: 642 | Рейтинг: 3.3/3
Всего комментариев: 0