Причинами наследственных болезней являются изменения в молекулах ДНК. Когда изменения затрагивают большой участок ДНК (хромосомный диск), присутствие / отсутствие которого можно увидеть с помощью микроскопа, достаточно цитогенетических методов диагностики (кариотипирование), чтобы поставить диагноз. Когда изменению (мутации) подвергается небольшой фрагмент ДНК (единичный ген) — кариотипирования недостаточно и необходимо использовать дополнительные молекулярногенетические методы. Эти методы позволяют выявлять минимальные изменения в последовательности ДНК интересующего гена.
Для тех, кто участвует в специальных научно-исследовательских программах, предполагаются дополнительные исследования (генов):
IDDM1, IDDM5, IDDM8, IDDM15) и 2-я (IDDM7, IDDM12, IDDM13, DR3 (DRB1*0301-DQA1*0501-DQB*0201) и DR4 (DRB1*0401,02,05-DQA1*0301DQB1*0302). HLA: DR1 (DRB1*01-DQA1*0101-DQB1*0501); DR8 (DR1*0801DQA1*0401-DQB1*0402): DR9 (DRB1*0902-DQA1*0301-DQB1*0303); DR10 (DRB2*0101-DQA1*0301-D QB1*0501). HLA: DR2 (DRB1*1501-DQA1*0102DQB1*0602) и DR5 (DRB1*11 01-DQA1*0102-DQB1*0301), DR4 (DRB1*0401DQA1*0301-DQB1*0301); DR4 (DRB1*0403-DQA1*0301-DQB1*0302) и DR7 (DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0201). АpoС3, N291S, S447X, ABCA1 (C-17G, C69T и R219K), L28P (3100 T->C), ApoE*4 (C112R ).
А также KIR — системы, которая, как и HLA отвечает за очень важные функции иммунной системы, в частности, исключение именно этих показателей при трансплантации значительно увеличивают риск отторжения при трансплантации органов (клеточного материала).
Сахарный диабет СД1 является полигенным многофакторным заболеванием, то есть, проявление болезни определяется взаимодействием средовых и генетических факторов. Наибольшее значение из известных генетических маркеров СД1 имеют гены, расположенные в области главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) на хромосоме 6р21.3 (IDDM1) [Davies J.L., 1994]. В последние годы, в том числе и на основе полных геномных поисков, обнаружена ассоциация с СД1 ряда новых локусов.
Вторым по значимости генетическим фактором, определяющим предрасположенность к СД1 является локус IDDM2, расположенный на хромосоме 11р15.5 и отождествляемый с геном инсулина (INS) [Bennett S.Т., 1995]. В различных популяциях IDDM2 определяет от 5 до 15% семейного риска развития СД1. Также, предрасположенность к СД1 ассоциирована с геном PTPN22, кодирующим тирозиновую фосфатазу лимфоидных клеток, и отвечающим за супрессию иммунного ответа, осуществляемого Т-клетками [Bottini N., 2004; Smyth D., 2004].
Исследования ассоциации гена PTPN22 с СД1 в русской популяции немногочисленны [Носиков В.В., 2010], у пациентов с LADA до настоящего времени не проводились.
Вообще, сейчас проводится много всевозможных генетических тестов, позволяющих дифференцировать некоторые «стертые» формы СД, что отмечено в докторской диссертации Никоновой Т.В.:
Особенностью LADA является сочетание аутоиммунного процесса с инсулинорезистентностью, что приводит к манифестации сахарного диабета при меньшем уровне разрушения ß-клеток. LADA развивается как на фоне сниженной функциональной активности ß-клеток, так и на фоне инсулинорезистентности.
У пациентов с LADA в генотипе значимо чаще встречается только один из высокопредрасполагающих гаплотипов HLA (DR3-DQ2;DR4-DQ8) в комбинации с протективным или нейтральным гаплотипом, что может определять более позднюю манифестацию заболевания и менее агрессивное течение. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера -23HphI (rs689) гена INS с развитием как СД1, так и LADA.
Установлено, что носители аллеля А данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития как СД1, так и LADA, тогда как носители аллеля Т имеют пониженный риск развития как СД1, так и LADA. Ассоциация полиморфного маркера R620W гена PTPN22 с развитием LADA в нашей выборке не выявлена, в то время как при СД1 обнаружена данная ассоциация. Установлено, что носители аллеля Т данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД1, тогда как носители аллеля С имеют пониженный риск развития СД1.
Развитие СД1 связано с нарушением иммунорегуляторных механизмов, включая изменения количества регуляторных Т-лимфоцитов и их активности. При СД1 экспрессия FOXP3 остаётся сниженной на всём протяжении заболевания (несмотря на отсутствие существенной разницы в содержании Treg в крови), что обусловливает низкую супрессивную активность Treg в отношении аутореактивных цитотоксических Тлимфоцитов. При LADA функциональный дефицит Treg возникает отсрочено, что, очевидно, обусловливает медленное прогрессирование аутоиммунной деструкции ß-клеток, несмотря на наличие аутоантител.
Сниженная экспрессия ключевого маркёра апоптоза лимфоцитов (CD95+), наблюдаемая при СД1, является косвенным признаком подавления программированной гибели аутореактивных лимфоидных клеток. При LADA данные изменения наблюдаются в меньшей степени, чем при классическом варианте клинической картины СД1. Повышение количества С095+-лимфоцитов на фоне компенсации углеводного обмена в течение первого года заболевания свидетельствует о частичном восстановлении иммунорегуляторных механизмов.
У лиц из группы риска развития аутоиммунного СД1 увеличивается популяция CD4+CD25+hlgh- Treg что может отражать подавление аутоиммунной реакции в отношении ß-клеток.
Для участников специальных программ в «Домодедово» прицельно проводится исследование протеомного профиля определенных групп генов, но учитывая стоимость исследования и возможность расшифровки исключительно в США и Швейцарии (по состоянию на февраль 2015 г.), эта технология используется ограниченно.